2015年执业药师药物化学考点：抗肿瘤药

　顺铂(Cisplatin)对动物肿瘤有强烈的抑制作用，其作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基铂配合物的作用N-7络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。反式铂配合物则无此作用。
　　顺铂通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，用前用注射用水配成每毫升含lmg的顺铂、9mg氯化钠和l0mg甘露醇的溶液，pH在3.5～5.5之间。本品在室温条件下，在光和空气中稳定。
　　顺铂加热至170℃时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化，继续加热至270℃熔融，同时分解成金属铂。对光和空气不敏感，室温条件下可长期贮存。
　　顺铂在临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，为目前已被公认治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。但该药物水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，并伴有严重的肾脏、胃肠道毒性，耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。
　　奥沙利铂性质稳定，在水中的溶解度介于顺铂和卡铂之间，也是第一个显现对结肠癌有效的铂类烷化剂。奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人肿瘤细胞株有显著的抑制作用。

　将β-氯乙基与亚硝基脲相连，即得亚硝基脲类抗肿瘤药物。由于N-亚硝基的存在，使得与亚硝基的氮原子与相邻碳之间的键变得不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核试剂与DNA发生烷基化，达到治疗的作用。在亚硝基脲类药物的上述作用机制中，亚硝基所表现的化学性质，也决定了其化学的稳定性。亚硝基脲药物在酸性和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。
　　卡奠司汀(Carmustine)具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等治疗，且与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效。但有迟发性和累积性骨髓抑制的副作用。
　　亚硝基脲药物在酸l生和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。静脉注射卡莫司汀后迅速分解。化学半衰期5rain，生物半衰期15～30min。卡莫司汀可通过血脑屏障，由肝脏代谢，代谢物可在血浆中停留数日，造成延迟骨髓毒性，可能有肝肠循环。96h有60%～70%由肾排出(其中原型不到1%)，1%由粪排出。10%以二氧化碳形式由呼吸道排出。
　　司莫司汀(Semustine)若以甲环己基取代环己基得到，其抗肿瘤疗效优于卡莫司汀和洛莫司汀，且毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤。
　　司莫司汀口服吸收迅速，在胃中迅速分解进入血液，并分解为氯乙基及4一甲基环已基两部分，用药后10min，血浆中即可出现此两种物质，1～3h环己基部分达最大值，6h氯乙基部分达最高峰值。司莫司汀分子量小，脂溶性大，易透过血脑屏障，脑脊液的药物水平为血浆的15%～30%。本品体内分布以肝、胃、肠、肺、肾中浓度最大，60%的药物在48h后以代谢产物的形式从尿中排出，此外亦经胆汁、粪便及呼气时随C0：排出。

　脂肪氮芥类药物在体内转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，这促使对乙撑亚胺基团化合物抗癌活性的研究。同样，为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。此类药物的典型药物为塞替派(Thiotepa)和替派(Tepa)。
　　塞替派(Thiotepa}结构中氮杂环丙环基团可分别与核苷酸中的腺嘌呤、鸟瞟呤的3-N和7-N进行烷基化，生成塞替派-DNA的烷基化产物，为细胞周期非特异性药物，对增殖细胞的各个时期均有影响。
　　塞替派由于含有体积较大的硫代磷酰基，而脂溶性大，塞替派对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。本品进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快被肝脏细胞色素 P450酶系代谢生成替派，而发挥作用，因此塞替派可认为是替派的前体药物。塞替派可直接注射人膀胱，在临床上是治疗膀胱癌的首选药物，此外主要还用于治疗卵巢癌、乳腺癌和消化道癌。

在有机合成的烷基化反应中，由于甲磺酸酯基的存在，使C—O键之间变得活泼，成为应用较广的烷基化反应试剂。鉴于氮芥类药物作用机制的发现，使得磺酸酯类药物备受关注，在研究过程中发现1～8个次甲基的双甲磺酸酯是具有抗肿瘤活性双功能的烷化剂，其中活性最强的为4个次甲基的化合物白消安(Busulfan)。
　　白消安(Busulfan)是双功能烷化剂，在体内由于甲磺酸酯基有较好的离去性质，使c—O键断裂和与细胞内多种成分反应，也可以与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N-7烷基化产生交联;还可以与氨基酸及蛋白质中的巯基反应，从分子中除去其S原子。以半胱氨酸为例，自消安和它反应后使其硫原子双烷基化，生成环状硫化合物，在体内分解为四氢噻吩和2-氨基丙烯酸，经进一步代谢后生成3一羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。
　　白消安在氢氧化钠溶液中可水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。
　　由于甲磺酸酯的特点，白消安口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸，自尿中缓慢排出，代谢速度比较慢，24h排出不足50%，反复用药可引起蓄积。临床上白消安主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗，主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。